Historias de ovejas

La oveja Dolly, disecada, y expuesta en el National Museum of Scotland, Edimburgo.

Historias de ovejas

La oveja Dolly, disecada, y expuesta en el National Museum of Scotland, Edimburgo.

La oveja Dolly, disecada, y expuesta en el National Museum of Scotland, Edimburgo.

Tracy, Megan, Morag, Dolly, Bonnie, Polly, Molly, … no son nombres de cantantes, ni de jugadoras de tenis, son algunos de los nombres de las ovejas más famosas en biotecnología animal con algo en común, todas ellas nacidas en el Instituto Roslin de Edimburgo, en Escocia. Y todas ellas también con un papel relevante en la corta pero intensa historia de la biotecnología animal, que resumo en esta entrada. No quería acabar el año sin publicar este artículo de historias de ovejas, de varias de ellas y en particular de la más conocida de todas, de Dolly, de cuyo nacimiento se han cumplido 20 años en 2016.

Tracy fue una oveja transgénica excepcional, única en muchos aspectos, que nació en 1990 en el Instituto Roslin y dio lugar a la creación de una de las primeras empresas de Biotecnología animal, Pharmaceutical Proteins Limited, Edinburgh, UK (PPL, luego PPL Therapeutics).  El transgen introducido en el genoma de Tracy le permitía producir 35 g de la enzima alfa1 anti-tripsina (AAT) humana por litro de leche, lo que suponía más del 50% de toda la proteína en su leche, todo un récord todavía no superado. El déficit de AAT produce enfisema congenito y, por ello, los pacientes afectados deben obtener AAT a partir de preparados plasmáticos, caros y difíciles de obtener, y con el riesgo asociado de transmitir enfermedades infecciosas. La obtención de AAT a partir de la leche de Tracy, y de sus descendientes (en las que no se detectaron niveles tan elevados de proteína terapéutica), se pensó que podría suplir las necesidades mundiales de AAT y se exploró su uso también para el tratamiento sintomático de pacientes de fibrosis quística. Sin embargo los ensayos clínicos no fueron totalmente satisfactorios y el proyecto se abandonó. Tracy murió en 1997 y su cuerpo fue disecado y expuesto, desde 1999, en el Science Museum de Londres.

Megan y Morag fueron las primeras ovejas clonadas en Edimburgo, nacidas en 1995, y presentadas en sociedad en 1996. Keith Campbell, Ian Wilmut y otros colaboradores del Instituto Roslin reconstruyeron, con éxito, por vez primera, embriones de oveja a partir de óvulos a los que se les había eliminado el material genético nuclear, combinados con núcleos de células embrionales de oveja en cultivo. El experimento, todo un hito para la biotecnología animal en mamíferos de granja, sin embargo no tuvo el impacto mediático que tendría un año después la obtención de la oveja Dolly.  Esta provenía de células adultas, somáticas, totalmente diferenciadas, mientras que Megan y Morag se obtuvieron de células embrionales, indiferenciadas, y ya se conocía su potencial para la clonación de animales adultos desde los experimentos realizados por Briggs, King y Gurdon en los años 50 con ranas.

En 1997 conocimos la oveja Dolly, en esencia el primer animal clonado a partir de células adultas, o como prefiere definirla Wilmut: el primer clon adulto. El primer animal en el que se confirmó la capacidad que tiene una célula adulta de volver a sustentar el desarrollo embrionario y dar lugar a los 200 tipos de células que forman un animal adulto. El mismo equipo de Campbell y Wilmut, en colaboración con la empresa PPL, utilizó el núcleo de células derivadas de la glándula mamaria de una oveja adulta (por lo tanto totalmente diferenciadas ya) para reconstruir embriones de ovejas, con óvulos previamente vaciados de su material genético, siguiendo el método desarrollado previamente para la obtención de Meran y Morag. Dolly nació el 5 de julio de 1996  fue también única y excepcional, como lo había sido Tracy, pero su legado e impacto son extraordinariamente mayores.  Podemos decir, sin temor a equivocarnos, que la biotecnología animal, que había surgido con los primeros ratones transgénicos gigantes de Brinster y Palmiter, en 1982, renació y explotó finalmente con Dolly. La  tecnología de clonación animal no solamente permitió modificar genéticamente con mayor facilidad a muchas especies de animales de granja, sino que, unida al descubrimiento de las células troncales embrionarias humanas (Thompson, 1998), curiosamente bautizadas en España como “células madre”, desató el interés por la medicina regenerativa que ya nunca más nos abandonó. El éxito de Dolly debería haber sido recompensado con el Premio Nobel de Medicina o Fisiología, que en 2012 decidió galardonar a Gurdon y Yamanaka por sus descubrimientos de reprogramación celular en ranas y ratones/células humanas, respectivamente, separados 50 años, pero olvidó incomprensiblemente al equipo de Campbell y Wilmut, quienes fueron los primeros en demostrar la capacidad de reprogramación de las células adultas en animales, en ovejas, con Dolly. Y todavía nos quedaba conocer el capítulo más triste de esta historia. Tres días antes de anunciarse el premio Nobel de 2012 Keith Campbell decidió quitarse la vida, aparentemente tras una disputa familiar. Al menos, 20 años después de su nacimiento, Dolly ha tenido el homenaje que merecía. Dolly murió el 14 de febrero de 2003, tras desarrollar un tumor pulmonar irreversible causado por un virus.  El cuerpo disecado de Dolly fue donado al National Museum of Scotland, en Edimburgo, donde hoy se exhibe y puede visitarse.

Todo en Dolly es único, irrepetible, especial y a su vez sorprendentemente normal. Como primer mamífero clonado a partir de células adultas demostró ser una oveja como cualquier otra, y dio a luz hasta seis corderitos a lo largo de su vida. Bonnie fue el primero de ellos, nacido en abril de 1998. Tras BonnieDolly tuvo a Sally y Rosie en 1999, corderos mellizos, y finalmente trillizos en 2000:  Lucy, DarcyCotton.

Tras Dolly, las siguientes ovejas famosas del Instituto Roslin fueron Polly y Molly, nacidas en 1997, las primeras ovejas clonadas y transgénicas, obtenidas a partir de núcleos de células embrionarias que habían sido previamente genéticamente modificadas en cultivo. Poco antes de Polly y Molly nacieron Holly y Olly, en el mismo experimento, igualmente clonadas y transgénicas, pero que solamente habían incorporado el gen marcador que se usó para seleccionar las células modificadas genéticamente.  La tecnología que permitía obtener animales transgénicos por clonación mejoró en años sucesivos y triunfó, convirtiéndose en rutinaria y en la técnica de elección para la obtención de vacas, cabras, ovejas y cerdos transgénicos. Hasta que llegaron las herramientas CRISPR de edición genética.

La Biotecnología animal le debe mucho a las ovejas y al Instituto Roslin, y, especialmente, a Dolly. Dolly no sólo relanzó a empresas y proyectos biotecnológicos sino que la noticia de la clonación de Dolly traspasó el ámbito científico y fue uno de los primeros éxitos de la divulgación biotecnológica. ¡Todo el mundo conoce o ha oido hablar de la oveja Dolly! Tras ella empezaron a proliferar y a crecer las secciones de divulgación científica en los medios de comunicación.

Desde la Asociación de Comunicadores de Biotecnología (ACB) no podíamos dejar pasar el año 2016, veinte años después del nacimiento de Dolly, sin dedicar un artículo a estas ovejas singulares que cambiaron para siempre nuestra percepción de la biología, la biomedicina y, por supuesto, la biotecnología. La oveja Dolly fue un hito biotecnológico y de comunicación y, en palabras de Wilmut: “nos hizo pensar de forma diferente“.

 

Lluis Montoliu
montoliu@cnb.csic.es

Lluís Montoliu es investigador científico del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología, investigador del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBER-ER), del ISCIII, y profesor honorario de la Universidad Autónoma de Madrid. En su laboratorio investiga en temas básicos (cómo se organizan los genes en el genoma para funcionar todos correctamente) y aplicados (modelos animales para el estudio de enfermedades raras humanas, como el albinismo). Ha trabajado con organismos modificados genéticamente desde 1986, realizando su tesis doctoral en biología molecular de plantas, en maíz, y posteriormente sus estudios se han centrado en el ratón, como modelo animal experimental, desde 1989. En 2006 contribuyó a fundar la International Society for Transgenic Technologies (ISTT) de la que fue su Presidente hasta 2014. Además de la investigación le interesa y apasiona la formación y la divulgación científica.