Medicamentos derivados de animales transgénicos

Medicamentos derivados de animales transgénicos

Los animales modificados genéticamente o transgénicos, principalmente ratones, frecuentemente saltan de las revistas científicas especializadas a los medios generalistas de comunicación, que suelen hacerse eco de su utilización en alguno de los múltiples avances en biomedicina. Con mucha menos frecuencia nos referimos a animales transgénicos como fuente de proteína para alimentación humana, como es el caso reciente del salmón AquAdvantage. Pero lo que todavía es menos habitual es relatar el uso de animales transgénicos como fuente de medicamentos, para el tratamiento de determinadades enfermedades. Los libros y las revisiones clásicas sobre biotecnología animal suelen referirse a proyectos para obtener factores de coagulación sanguínea, hormonas y otras proteínas de interés terapeútico a partir de la leche u otros fluidos corporales de animales transgénicos. Parecería que esto es una realidad desde hace muchos años, pero: ¿cuánto hay de cierto en todo ello?.

Huevos de gallina, similares a los usados por la empresa Alexion para producir Kanuma, un nuevo medicamento que se acumula en la clara del huevo de pollos transgénicos y que sirve para el tratamiento de la deficiencia en lipasa ácida lisosomal (LAL), una enfermedad rara, incurable y mortal. (Fotografía: Lluís Montoliu)

Huevos de gallina, similares a los usados por la empresa Alexion para producir Kanuma, un nuevo medicamento que se acumula en la clara del huevo de pollos transgénicos y que sirve para el tratamiento de la deficiencia en lipasa ácida lisosomal (LAL), una enfermedad rara, incurable y mortal. (Fotografía: Lluís Montoliu)

El pasado 8 de diciembre de 2015, la FDA (U.S. Food and Drug Administration) aprobó un nuevo medicamento, Kanuma, obtenido a partir de la clara del huevo de pollos transgénicos, producidos por la empresa Alexion. Kanuma es el nombre comercial de una proteína, una enzima, sebelipasa alfa, producida en la clara del huevo de pollos modificados genéticamente, para el tratamiento de una enfermedad rara, que afecta a niños y adultos, llamada deficiencia en Lipasa Ácida Lisosomal (LAL) o enfermedad de Wolman, causada por mutaciones en el gen LIPA, situado en el cromosoma 10, que porta la información genética codificada para generar esta proteína. La enfermedad de Wolman es muy poco frecuente (afecta a menos de 1 de cada 100,000 nacimientos) pero es desgraciadamente incurable y acaba provocando la muerte prematura de las personas afectadas. La ausencia de esta enzima LAL provoca la acumulación de derivados (ésteres) de colesterol y triglicéridos en la sangre, hígado, bazo, cerebro y otros órganos, lo que conlleva la rápida aparición de complicaciones metabólicas graves de consecuencias fatales. La administración de Kanuma por vía intravenosa consigue revertir estos síntomas. Kanuma es un ejemplo de lo que se conoce como Terapia de Reemplazo Enzimático (en inglés ERT).

Alguien podría pensar que Kanuma es el enésimo medicamento derivado de animales transgénicos. Nada más lejos de la realidad. Kanuma es solamente el tercero de una lista muy corta de medicamentos que tienen su origen en animales modificados genéticamente, junto con ATryn y Ruconest, los otros dos medicamentos aprobados anteriormente. La insulina, que con frecuencia se cita, erróneamente, en este grupo, se obtiene por ingeniería genética a partir de bacterias.

ATryn fue aprobada por la FDA el 6 de febrero de 2009. ATryn es el nombre comercial de una proteína recombinante, antitrombina, producida en la leche de cabras transgénicas por la empresa GTC Biotherapeutics, Inc. (hoy rEVO Biologics). La antitrombina recombinante está indicada para prevenir (no para tratar) la aparición de posibles coágulos (trombos y embolias) en operaciones quirúrgicas o partos de pacientes afectados por la deficiencia congénita en antitrombina de tipo III (AT3D), enfermedad relativamente rara (afecta a 1 de cada 2000 nacimientos) asociada a mutaciones en el gen SERPIC1, localizado en el cromosoma 1, y que codifica para un potente inhibidor de factores de coagulación sanguínea, como la trombina. La ausencia de este inhibidor provoca la frecuente aparición de coágulos, trombosis y embolias en los pacientes afectados.

Ruconest fue a su vez aprobada por la FDA el 16 de julio de 2014. Ruconest es el nombre comercial de una proteína recombinante, inhibidor C1 de la esterasa, producida en la leche de conejas transgénicas por el grupo industrial Pharming. Ruconest está indicado para tratar los ataques agudos de angioedema hereditario de tipo I, en adultos y adolescentes. El angioedema hereditario de tipo I es una enfermedad rara que afecta a menos de 1 de cada 100,000 nacimientos, asociado a mutaciones en el gen C1NH, que codifica para una proteína reguladora de la vía del complemento, encargada de regular respuestas inmunes inflamatorias. La ausencia de este inhibidor provoca episodios de edemas (hinchazón, inflamación) subcutáneos y en tejidos blandos, que son muy dolorosos.

Tanto ATryn como Ruconest, como medicamentos obtenidos de animales transgénicos, pueden substituir a las proteínas correspondientes que tradicionalmente se obtenían de derivados plasmáticos, de la sangre de donantes, mucho más caras y complejas de aislar. La producción clásica de estas proteínas estaba limitada a las existencias de plasma de donaciones sanguíneas, con el riesgo asociado de transmisión de patógenos causantes de enfermedades infecciosas, conocidos o desconocidos, que pueden estar presentes en la sangre. Por el contrario, Kanuma es el primer tratamiento disponible para el tratamiento de pacientes afectados de un déficit congénito de LAL. En los tres casos se trata de productos de biotecnología animal, con aplicaciones específicas en medicina y obtenidos a un coste de producción mucho menor que los sistemas tradicionales.

Debido al origen animal de estos tres medicamentos es necesario tener en cuenta, antes de administrarlos a pacientes, las posibles reacciones alérgicas, de hipersensibilidad que existan a cabras o leche de cabra (ATryn), a conejos o leche de conejas (Ruconest) o al huevo o sus derivados (Kanuma) que, de existir, podrían provocar un choque anafiláctico en el paciente. Estas contraindicaciones se recogen en las hojas informativas de prescripción de cada uno de estos medicamentos: ATryn, Ruconest, Kanuma.

Para finalizar algo que habitualmente se desconoce. Tan acostumbrados estamos que la mayoría de avances en biomedicina o biotecnología aparezcan primero en Estados Unidos de América o Asia que olvidamos que, en estos tres casos, estos tres medicamentos derivados de animales transgénicos, fueron autorizados primero en la Unión Europea, antes de conseguir su aprobación por la FDA. En efecto, ATryn fue autorizada por la EMA (European Medicines Agency), la agencia europea del medicamento, el 28 de julio de 2006, casi tres años antes que en EEUU. Por su parte, Ruconest, fue autorizada por la EMA el 28 de octubre de 2010, casi cuatro años antes que en EEUU. Y finalmente, también Kanuma fue autorizada por la EMA el 28 de agosto de 2015, meses antes que fuera aprobada por la FDA. La EMA publica regularmente informes y guías sobre los requisitos de calidad y aspectos a tener en cuenta en la producción de substancias con actividad biológica en animales transgénicos.

Existe algún otro medicamento derivado de organismos transgénicos, como Elelyso, producido para el tratamiento por ERT de la enfermedad de Gaucher de tipo I, aprobado por la FDA el 1 de mayo de 2012, pero no autorizado por parte de la EMA. Sin embargo, en este caso Elelyso deriva no de animales sino de plantas (células de zanahoria en cultivo modificadas genéticamente) transgénicas. Adicionalmente, existen unos pocos medicamentos más obtenidos por métodos de producción no tradicionales en distintas fases de desarrollo y ensayos clínicos.

Lluis Montoliu
montoliu@cnb.csic.es

Lluís Montoliu es investigador científico del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología, investigador del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBER-ER), del ISCIII, y profesor honorario de la Universidad Autónoma de Madrid. En su laboratorio investiga en temas básicos (cómo se organizan los genes en el genoma para funcionar todos correctamente) y aplicados (modelos animales para el estudio de enfermedades raras humanas, como el albinismo). Ha trabajado con organismos modificados genéticamente desde 1986, realizando su tesis doctoral en biología molecular de plantas, en maíz, y posteriormente sus estudios se han centrado en el ratón, como modelo animal experimental, desde 1989. En 2006 contribuyó a fundar la International Society for Transgenic Technologies (ISTT) de la que fue su Presidente hasta 2014. Además de la investigación le interesa y apasiona la formación y la divulgación científica.